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テクノロジー

 

CAR-T細胞治療

自己由来CAR-T細胞治療

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Hybrid CAR

固形がんを標的とした新規CAR-T細胞

ティーセルヌーヴォーのHybrid CAR-T細胞療法は、T細胞の活性を高めるCARの特徴と、がん特異的なキラーT細胞(TCR)の特徴を合わせ持つ新しい細胞治療法です。「固形がん」への有効性を確認しています。

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Adapted from Cell Immunotherapy (Layout), by BioRender.com (2022). Retrieved from https://app.biorender.com/biorender-templates

現状と課題

これまでにいくつかの効果的なCAR-T細胞が承認され、開発が継続しています。しかしながら、開発段階のCAR-T細胞も含め固形がんに対してはいずれのCAR-T細胞も十分な有効性が示されていないのが現状です。その理由として、T細胞の「老化(活性低下)」によって長期間の治療維持が難しいこと、がん抗原への特異性が低いことなどがあげられます。

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Hybrid CAR-T細胞の特徴

細胞内外の抗原分子認識能・特異性

細胞内外のがん抗原分子認識能を高める目的で、TCR(T細胞受容体)遺伝子導入技術を用いています。固形がん細胞内に多く発現しているMAGA-A4抗原由来ペプチドとHLA-A*0201の複合体(pMHC)を認識できるよう、T細胞由来のTCR遺伝子を導入し細胞表面に発現する受容体部分のscFv(抗pMHC) の抗原特異性を高めています。同様にPRAME抗原についてもHLA-A*2402の複合体(pMHC)抗原特異性を高めることができました。その結果、細胞内外の固形がん抗原への高い特異性をを発揮、治療効果の向上が期待できます。

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GITR共刺激シグナル分子の発見と細胞活性向上による治療効果の増強 

第一世代のCAR構造は、腫瘍細胞の表面抗原を認識する単鎖抗体(scFv)および膜貫通ドメイン、T細胞を活性化させるTCR複合体の細胞内ドメインから構成されています。その後、T細胞活性化能を増強する目的でT細胞の共刺激分子の細胞内ドメインを連結した第二世代、腫瘍壊死因子受容体群由来の細胞内ドメインの連結方法を工夫した第三世代など、様々な腫瘍抗原を標的とするCARが研究開発されてきました。しかしCARで細胞内ドメインとして使用されている共刺激シグナル分子は限られており、必ずしも細胞傷害活性があるとは限らず、CARとの連結による有効な共刺激シグナル分子が求められていました。

ティーセルヌーヴォーは、共刺激シグナル分子の1つであるグルココルチコイド誘発腫瘍壊死因子受容体(GITR)の細胞内ドメインを有するCAR発現細胞が、標的とする抗原に対し強い親和性があること、また、標的とするがん細胞に対し高い細胞傷害活性があることを発見しました。


T細胞の細胞内ドメインとしてGITRを含むことで、T細胞の増殖率を高めることができます。    また、制御性T細胞による免疫抑制機能を阻害することで、長期間にわたり生体内で癌攻撃活性を保持することができ、腫瘍微小環境における免疫抑制作用も受けにくいことから優れた腫瘍増殖抑制作用を示します。

 

Hybrid CAR-T細胞の自動製造プロセス

自動細胞製造と利点

ティーセルヌーヴォーはHybrid CAR-T細胞を医療機関により速くお届けすること、および製造コストの低減への取り組みに力をいれています。その実現のため、自動細胞調製装置--オールインワンCPユニット(細胞加工)の開発を行っています。自動細胞調整装置には標準機器を使用し、シンプルなデザイン、省スペース、少人数での運用が可能であることから、製造プロセスの短時間化およびコスト削減を可能にします。

自動化の利点

  • 短時間化

  • 再現性が高くて低コスト

  • 技術移転とスケールアップが容易

Publications

Ishihara M, Kitano S, Kageyama S, et al. NY-ESO-1- specific redirected T cells with endogenous TCR knockdown mediate tumor response and cytokine release syndrome. J. Immunother. Cancer. 2022;10:e003811. doi:10.1136/jitc-2021-003811 

Sandra P. D’Angelo, MD, et al. Identification of Response Stratification Factors from Pooled Efficacy Analyses of Afamitresgene Autoleucel (“Afami-cel” [Formerly ADP-A2M4]) in Metastatic Synovial Sarcoma and Myxoid/Round Cell Liposarcoma Phase 1 and Phase 2 Trials. J. Clin. Oncol. 2022 40:16_suppl, 11562-11562

 

Shafer P, Kelly LM and Hoyos V (2022) Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells: Current Strategies, Challenges, and Prospects. Front. Immunol. 13:835762. doi: 10.3389/fimmu.2022.83576

Kageyama S, Ikeda H, Miyahara Y, Imai N, Ishihara M, Saito K, et al. Adoptive Transfer of MAGE-A4 T-Cell Receptor Gene-Transduced Lymphocytes in Patients With Recurrent Esophageal Cancer. Clin Cancer Res (2015) 21:2268–77. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1559

Hiroyoshi Hattori, et al. A Novel Affinity-Enhanced NY-ESO-1-Targeting TCR-Redirected T cell Transfer Exhibiting Early-Onset Cytokine Release Syndrome and Subsequent Tumour Responses in Synovial Sarcoma Patients. EMJ Oncol.. 2019;7[1]:38-40. Abstract No AR01.

Akahori Y, Wang L, Yoneyama M, Seo N, Okumura S, Miyahara Y, Amaishi Y, Okamoto S, Mineno J, Ikeda H, Maki T, Fujiwara H, Akatsuka Y, Kato T, Shiku H. Antitumor activity of CAR-T cells targeting the intracellular oncoprotein WT1 can be enhanced by vaccination. Blood. 2018 Sep 13;132(11):1134-1145. doi: .1182/blood-2017-08-802926. Epub 2018 Jul 25. PMID: 30045840 Free PMC Article

 

Mitsui J, Nishikawa H, Muraoka D, Wang L, Noguchi T, Sato E, Kondo S, Allison JP, Sakaguchi S, Old LJ, Kato T, Shiku H. Two distinct mechanisms of augmented antitumor activity by modulation of immunostimulatory/inhibitory signals. Clin Cancer Res. 2010 May 15;16(10):2781-91. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-3243. Epub 2010 May 11. PMID: 20460483.

 

Imai N, Ikeda H, Tawara I, Wang L, Wang L, Nishikawa H, Kato T, Shiku H. Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor stimulation enhances the multifunctionality of adoptively transferred tumor antigen-specific CD8+ T cells with tumor regression. Cancer Sci. 2009 Jul;100(7):1317-25. Doi: 10.1111/j.1349-7006.2009.01179.x. Epub 2009 Apr 29. PMID: 19432889.

 

Nishikawa H, Kato T, Hirayama M, Orito Y, Sato E, Harada N, Gnjatic S, Old LJ, Shiku H. Regulatory T cell-resistant CD8+ T cells induced by glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor signaling. Cancer Res. 2008 Jul 15;68(14):5948-54. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5839. PMID: 18632650.