テクノロジー
CAR-T細胞治療
自己由来CAR-T細胞治療
Hybrid CAR
固形がんを標的とした新規CAR-T細胞
ティーセルヌーヴォーのHybrid CAR-T細胞療法は、T細胞の活性を高めるCARの特徴と、がん特異的なキラーT細胞（TCR）の特徴を合わせ持つ新しい細胞治療法です。「固形がん」への有効性を確認しています。
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現状と課題
これまでにいくつかの効果的なCAR-T細胞が承認され、開発が継続しています。しかしながら、開発段階のCAR-T細胞も含め固形がんに対してはいずれのCAR-T細胞も十分な有効性が示されていないのが現状です。その理由として、T細胞の「老化（活性低下）」によって長期間の治療維持が難しいこと、がん抗原への特異性が低いことなどがあげられます。
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Hybrid CAR-T細胞の特徴
細胞内外の抗原分子認識能・特異性
細胞内外のがん抗原分子認識能を高める目的で、TCR(T細胞受容体)遺伝子導入技術を用いています。固形がん細胞内に多く発現しているMAGA-A4抗原由来ペプチドとHLA-A＊0201の複合体（pMHC）を認識できるよう、T細胞由来のTCR遺伝子を導入し細胞表面に発現する受容体部分のscFv（抗pMHC） の抗原特異性を高めています。同様にPRAME抗原についてもHLA-A＊2402の複合体（pMHC）抗原特異性を高めることができました。その結果、細胞内外の固形がん抗原への高い特異性をを発揮、治療効果の向上が期待できます。
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GITR共刺激シグナル分子の発見と細胞活性向上による治療効果の増強
第一世代のCAR構造は、腫瘍細胞の表面抗原を認識する単鎖抗体(scFv)および膜貫通ドメイン、Ｔ細胞を活性化させるTCR複合体の細胞内ドメインから構成されています。その後、T細胞活性化能を増強する目的でT細胞の共刺激分子の細胞内ドメインを連結した第二世代、腫瘍壊死因子受容体群由来の細胞内ドメインの連結方法を工夫した第三世代など、様々な腫瘍抗原を標的とするCARが研究開発されてきました。しかしCARで細胞内ドメインとして使用されている共刺激シグナル分子は限られており、必ずしも細胞傷害活性があるとは限らず、CARとの連結による有効な共刺激シグナル分子が求められていました。
ティーセルヌーヴォーは、共刺激シグナル分子の１つであるグルココルチコイド誘発腫瘍壊死因子受容体（GITR）の細胞内ドメインを有するCAR発現細胞が、標的とする抗原に対し強い親和性があること、また、標的とするがん細胞に対し高い細胞傷害活性があることを発見しました。
T細胞の細胞内ドメインとしてGITRを含むことで、T細胞の増殖率を高めることができます。 また、制御性T細胞による免疫抑制機能を阻害することで、長期間にわたり生体内で癌攻撃活性を保持することができ、腫瘍微小環境における免疫抑制作用も受けにくいことから優れた腫瘍増殖抑制作用を示します。
自動製造プロセス
自動細胞製造と利点
ティーセルヌーヴォーはHybrid CAR-T細胞を医療機関により速くお届けすること、および製造コストの低減への取り組みに力をいれています。その実現のため、自動細胞調製装置--オールインワンCPユニット（細胞加工）の開発を行っています。自動細胞調整装置には標準機器を使用し、シンプルなデザイン、省スペース、少人数での運用が可能であることから、製造プロセスの短時間化およびコスト削減を可能にします。
自動化の利点
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短時間化
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再現性が高くて低コスト
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技術移転とスケールアップが容易
新タイプのシグナルドメインを持つCAR-T細胞の創製
GITRL放出型共刺激シグナル分子の設計による治療効果の更なる増強
GITR細胞内ドメインの効果を更に強める目的で、新たにGITR Ligand放出型のCAR-Tを創製しました。 CARへの刺激によるGITRLの放出に伴って、GITRを介した自身の活性化を促すと共に（オートクライン）, パラクライン効果により周辺の免疫細胞も活性化する事が可能になります。
今回、この新規ドメインを当社独自のGD2抗体をレセプターとするGD2 CAR-T設計に応用しました。GD2とは主に神経細胞表面に発現する糖脂質であり、小児がんの一種である神経芽腫をはじめ、トリプルネガティブ乳癌、メラノーマ等での過剰発現が確認されています。また、当社の抗体部分はGD2を特異的に認識し、類縁のスフィンゴ糖脂質への反応性は低い事が確認されています。
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Publications
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